Un 50% de los pacientes que sufren de dolor crónico no logran un control adecuado y eficiente de su dolor, por lo que su calidad de vida se degrada y aparecen variadas co-morbilidades. "Esta realidad es aún más pronunciada en personas mayores de 65 años, grupo en el que la incidencia de fallo terapéutico para el dolor crónico de origen patológico se acerca al 70%”, así lo explicó Cristian Acosta, director de la investigación sobre los blancos terapéuticos del dolor que presentó hallazgos que modifican lo que se conocía en el campo en la fisiopatología del dolor y demuestra que las drogas que se utilizan actúan diferente en jóvenes y en adultos mayores.

La investigación del equipo del Instituto de Histología y Embriología de Mendoza (IHEM) (UNCUYO- CONICET)  -publicada en la revista científica Biogerontology- buscó examinar el efecto que el envejecimiento tiene sobre la función del sistema sensorial periférico, que es el encargado de detectar y responder a estímulos de tipo mecánico y térmico. “Este sistema nervioso periférico incluye a las neuronas aferentes primarias que se ubican en los ganglios de la raíz dorsal. Estas neuronas están altamente especializadas en la detección de diferentes sensaciones y para ellos utilizan proteínas específicas” expresó Acosta.

 Los científicos del IHEM se enfocaron en examinar como cuatro proteínas, que se ha demostrado que cumplen roles importantes en las alteraciones sensoriales que acompañan al dolor crónico, cambian a lo largo del envejecimiento y así ver que roles cumplen normalmente en distintas edades. “Para entender el alcance de nuestros descubrimientos, es necesario indicar que las cuatro proteínas que estudiamos (Nav1.8, P2X3, ASIC3 y TRPM8) están siendo activamente consideradas como blancos para el tratamiento del dolor crónico. Sin embargo, en esas investigaciones se asume que la expresión de dichas proteínas es la misma a lo largo de la vida y que el rol de las mismas es insignificante en ausencia de dolor” destacó el profesor universitario e investigador independiente del CONICET.

Por el contrario, la investigación de los profesionales del IHEM mostró que las proteínas estudiadas cambian su abundancia relativa en el sistema nervioso periférico con la edad y además cuando se inhiben farmacológicamente en animales jóvenes y viejos que no tienen dolor, las drogas causan alteraciones en la percepción mecánica y fría, algo totalmente inesperado. Se trata de la primera evidencia de “que marcadores típicos de nociceptores (neuronas especializadas en la detección y procesamiento del dolor) cambian su patrón de expresión durante el envejecimiento saludable” resaltó el catedrático. 

De esta manera, los investigadores partieron de entender que si bien las dificultades en los tratamientos del dolor en personas mayores responde a causas multifactorial, hay dos motivos claves que tienen relación con los estudios de la temática. Por un lado, “la comunidad científica posee un entendimiento incompleto e imperfecto de los procesos que subyacen a la generación y mantenimiento de este tipo de dolor en personas mayores” expresó y además “la investigación pre-clínica y clínica se realiza en personas jóvenes, saludables y de raza blanca, lo cual impide saber lo efectiva que una dada terapia es en un grupo etario diferente” señaló Acosta. 

El proceso de la investigación

El equipo que dirige Acosta lo integran miembros del Laboratorio de Estudios Neurobiológicos (LABENE) que pertenece al IHEM. En este caso, la iniciativa de la investigación la inició Diego Messina, con la activa participación Emanuel Peralta, ambos becarios doctorales del CONICET. En el proceso contribuyeron con aportes intelectuales y de recursos de investigación, Sean Patterson, profesor adjunto del Instituto de Fisiología de la UNCUYO e investigador adjunto de CONICET y Alicia Seltzer, Profesora Titular de Histología en la Universidad Nacional de Villa Mercedes e investigadora independiente de CONICET. 

Para poder llegar a los resultados, el equipo realizó estudios comparativos en ratas de tres a veinticuatro meses de edad. En las pruebas se evaluaron “en paralelo respuestas comportamentales frente a estímulos no nocivos mecánicos y fríos y la evolución de la expresión de los marcadores Nav1.8, P2X3, ASIC3 y TRPM8 en neuronas aferentes primarias del ganglio de la raíz dorsal” detalló Acosta.

En la experiencia relevaron que varias de esas moléculas se expresan en bajos niveles en los animales geriátricos y, por lo tanto, son blancos con probable baja eficacia para tratar dolor crónico. 

Los hallazgos permiten ver que “una droga que haga blanco sobre la actividad del canal P2X3 o sobre Nav1.8 probablemente carezca de actividad terapéutica en pacientes de mayor edad, ya que ambas proteínas se expresan en bajos niveles a dicha edad. Por el contrario, ASIC3 parece ser un blanco más prometedor, dado que se expresa en niveles mayores en los animales geriátricos” detalló el referente del proyecto. Es decir, “el dogma de que las causantes de dolor crónico son las mismas en todas las edades y que por ende, es posible tratarlo en cualquier momento de la vida con las mismas drogas, no es acertado” enfatizó Acosta.

Las conclusiones del trabajo demuestran que será necesario poner el énfasis en detectar las proteínas expresadas en neuronas aferentes primarias que son más abundantes y relevantes para cada edad. Así se puede ofrecer el tratamiento que tenga mejores posibilidades de éxito. “No puede omitirse que, independientemente de las drogas que se usen, habrá efectos secundarios sobre la sensibilidad mecánica y fría normales, por lo que se requiere una re-evaluación de las estrategias terapéuticas actualmente bajo estudio” puntualizó.

En cuanto a los siguientes pasos en la investigación, Acosta afirmó que el equipo, con el rol protagónico del Licenciado Messina, ya ha completado todas las etapas de evaluación pre-clínica de inhibidores selectivos de canales Nav1.8 y de ASIC3 en modelos de dolor crónico inflamatorio. “Aunque estos resultados están en vías de publicación, podemos adelantar que el bloqueo de Nav1.8 es más efectivo para el alivio temprano de la hiperalgesia mecánica y el dolor espontáneo en los jóvenes, mientras que antagonizar ASIC3 parece ser más efectivo en animales envejecidos”. Asimismo, adelantó que a estos resultados le seguirán estudios en otros modelos de dolor, “para examinar su validez en otras patologías, especialmente en dolor neuropático (que está siendo estudiado por el Licenciado Peralta) y en dolor post-quirúrgico, que será evaluado por una becaria de reciente incorporación, Yanaysis Stable Garcia”. 

Para cerrar, Acosta destacó que el trabajo se pudo concretar gracias al apoyo de fondos de CONICET (fondos PUE y PIP), de la FONCyT y también gracias a las instalaciones del laboratorio de la Facultad de Ciencias Médicas de la UNCUYO, espacio donde se desarrollaron todos los experimentos, con uso de equipamiento de IHEM.