06/J268

 

Desarrollo de fármacos reguladores de la activación de mastocitos humanos

Pharmacological regulation of mediator release from human mast cells

 

Director: PENISSI, Alicia Beatriz

Correo electrónico: apenissi@fcm.uncu.edu.ar

 

Co-Director: PIEZZI, Ramón Salvador

 

Integrantes: RUDOLPH, María Isolde; MARIANI, María Laura; VERA, Ariano Ezequiel; FOGAL, Teresa Hilda; PIASTRELLINI, Jesica

 

Resumen Técnico: Los mastocitos son células especializadas del tejido conectivo que liberan, en respuesta a la activación por estímulos externos, una gran variedad de mediadores biológicamente activos. Juegan un rol central en la génesis y modulación de las respuestas inflamatorias celulares. Participan en la patogénesis de enfermedades como el asma, úlceras pépticas, rinoconjuntivitis, cáncer, mastocitosis sistémica, enfermedad inflamatoria intestinal y artritis reumatoidea. En trabajos previos hemos demostrado que dehidroleucodina (lactona sesquiterpénica alfa,beta-insaturada aislada de Artemisia douglasiana Besser, DhL), xanthatina (sesquiterpenoide de núcleo xanthanólido alfa,beta-insaturado aislado de Xanthium cavanillesii Schouw, Xt) y 3-benzyloxymethyl-5H-furan-2-one (butenólido semisintético alfa,beta-insaturado producido recientemente por nuestro grupo de trabajo, But), previenen la formación de lesiones gastrointestinales inducidas por agentes ulcerogénicos y ejercen una potente actividad antiinflamatoria. Hemos demostrado además que DhL, Xt y But inhiben, en forma dosis- y tiempo-dependiente, la liberación de histamina y serotonina inducidas por el compuesto 48/80 en mastocitos intestinales de roedores. Nuestra actual hipótesis de trabajo plantea que DhL, Xt y But podrían modular la activación de mastocitos humanos, disminuyendo así la producción de mediadores de respuesta inflamatoria frente a estímulos inmunológicos y no inmunológicos. El plan que aquí se propone pretende estudiar, en mastocitos humanos, la acción de DhL, Xt y But sobre la degranulación, secreción de prostaglandinas y expresión de NF-(B, NGF y VEGF inducidas por estímulos activadores de las vías inmunológica y no inmunológica. Esperamos además delinear un probable mecanismo de acción de dichos compuestos a nivel celular y molecular. Estas lactonas podrían representar nuevas estrategias en el tratamiento de patologías vinculadas con la activación mastocitaria.

 

Summary: Mast cells are multifunctional and specialized secretory cells found widely distributed in the body, particularly associated with connective tissues. Mast cells play a central role in inflammatory and allergic reactions through the release of a variety of biologically active mediators. The identification of therapeutic agents for modulating mast cell function has been the focus of many laboratories for more than two decades. In previous work we have demonstrated that dehydroleucodine (sesquiterpene lactone isolated from Artemisia douglasiana Besser), xanthatine (sesquiterpene isolated from Xanthium cavanillesii Schouw) and 3-benzyloxymethyl-5H-furan-2-one (semisynthetic α,β-unsaturated butenolide) inhibit rodent mast cell activation. The present study was designed with the goal of testing the hypothesis that dehydroleucodine, xanthatine and 3-benzyloxymethyl-5H-furan-2-one regulate mediator release from human mast cells. Pharmacological regulation of human mast cell activation may represent a new approach in the treatment of mast cell-mediated diseases.