06/J255

 

Vías córticoestriatales y circuitos modulatorios: efectos de las alteraciones en la neurotransmisión y el neurodesarrollo sobre la conducta y sus correlatos moleculares

Corticostriatal pathways and modulatory circuitries: effects of neurotransmitter and neurodevelopmental disorders on behavior, and their molecular correlates

 

Director: GARGIULO, Pascual Ángel

Correo electrónico: gargiulo@lab.cricyt.edu.ar

 

Co-Director: SOSA, Miguel Ángel

 

Integrantes: BAIARDI, Gustavo; SOAJE, Marta; LANDA, Adriana Inés; RUIZ, Ana María; FRAILE, Miriam; JIMÉNEZ BAIGORRIA, Luis; PÉREZ TESEIRA, Ana; BELING, Ángela; MELONARI, Pablo; OLGUÍN, Marisa; GARCÍA, Sebastián; MARTÍNEZ, Gabriel; CALDERÓN, Mariana; LLANO, Luis; CAIF, Fernando;  SERRANO, Lucas; SORIA, Gonzalo; ORCE, Ingrid Georgina

 

Resumen Técnico: Se repetirán farmacológicamente en un modelo animal (ratas) las condiciones que se cree que subyacen a las psicosis esquizofrénicas, a través de diversos esquemas de tratamiento. Se repetirá en un modelo de neurodesarrollo el impacto de la desnutrición como factor predisponenete para la esquizofrenia, y se utilizará toximas que se ha postulado que producen trastornos en el sistema nervioso que facilitarían la reproducción de fenómenos homólogos a los síntomas esquizofrénicos. Siguiendo la hipótesis glutamatérgica de la esquizofrenia, se utilizará un bloqueo de la transmisión glutamatérgica del estriado ventral en tests de cognición y ansiedad (hole borrad, tazreas de evitación pasiva, discriminación visual y plus maze test) en ratas, conformando así una batería conductual, repitiendo el bloqueo farmacológico utilizado para producir disfunciones en la memoria de trabajo (Baiardi y col., sometido a publicación) y otros hallazgos en ratas controles y ratas sometidas a la administración de neurotóxicos y a déficits nutricionales sobre su periodo de gestación y desarrollo temprano. Esta manipulación ha permitido obtener hallazgos conductuales que han sido extrapolados tanto a los síntomas positivos (Gargiulo y col., 1998, 1999;  Martínez y col, 2002a) como negativos (Martínez y col., 2002b) de las psicosis esquizofrénicas. Con estas manipulaciones sobre las etapas del desarrollo iniciaremos estudios sobre la influencia de alteraciones del desarrollo sobre modelos de esquizofrenia, concebida hoy como una alteración del neurodesarrollo.  La interferencia de las funciones modulatorias de la transmisión glutamatérgica da por resultado una hiperfunción dopaminérgica que se ha corroborado tanto básica (Carlsson y col., 1998; Miller y Abercrombie, 1996) como clínicamente, en estudios de SPECT en pacientes esquizofrénicos (Laruelle y col., 1996). Dado que la alteración de la memoria de trabajo ha sido descripta como una alteración nuclear de las psicosis esquizofrénicas (Keri y col., 2001), hemos decidido llevar a un modelo animal la inducción farmacológica de esta alteración (van der Staay y col., 1990 a y b). Asimismo, se llevará a la rata el esquema de alteración de la percepción visual inducida por inyección de antagonistas glutamatérgicos en NAS (Gargiulo y col., 1998; Acerbo y col., 2002; Gargiulo y col., 2005; ver Gargiulo y Landa, 2004). Se estudiará también el papel de los receptores opioides y opiáceos presentes en el Accumbens, cuya función sobre la cognición y la ansiedad no ha sido aún explorada en esa zona, y sus posibles interacciones en Acc con dopamina y glutamato pueden aportar nuevas luces sobre la relación entre adicciones y psicosis. Se ha estudiado el efecto de morfina sobre la activación de la vía mesolímbica, pero no la interacción de opioides y opiáceos dentro de la misma estructura con la neurotransmisión dopaminérgica y glutamatérgica en Acc en tareas de ansiedad y aprendizaje. Asimismo, en el presente trabajo se estudiará el efecto del bloqueo glutamatérgico de Accumbens sobre la expresión de proteínas de cubierta y sinápticas, como así también la localización de éstas, en dicho núcleo, córtex frontal y otras zonas cerebrales. Existen antecedentes que indican que hay alteraciones de sinapsina en el cerebro de algunos esquizofrénicos (Browning y col., 1993) y que el tratamiento neuroléptico produce modificaciones en la expresión de un gene de proteínas sinápticas en neuronas estriatales (Eastwood y col., 1994). Por tal motivo se propone el presente estudio en modelos de esquizofrenia basados en la disminución del tono glutamatérgico en animales, como ha sido recientemente propuesto (Gargiulo y col., 1998, 1999; Martínez y col., 2002 a y b, Acerbo y col., 2002) partiendo de estudios neuropsicológicos en pacientes esquizofrénicos (Del Vecchio y Gargiulo, 1992). Se estudiará la expresión y localización de las siguientes proteínas: AP-2, AP-1 y AP-180, sinaptobrevina, sinaptofisina, con los correspondientes anticuerpos monoclonales en ratas normales o aquellas sometidas a la acción de un bloqueo glutamatérgico en el cuerpo estriado ventral, clásicamente vinculado con las psicosis esquizofrénicas (Gargiulo y col., 1998; Acerbo y col., 2002) e inductor de una liberación masiva de catecolaminas (Carlsson y col., 1998). Estudios preliminares de nuestros laboratorios indican una disfunción en la activación cortical con el bloqueo de la transmisión glutamatérgica de Acc, con modificaciones de las proteínas de membrana en Acc y córtex frontal y una alteración en la memoria de trabajo como correlato conductual (Baiardi y col., sometido).

 

Summary: In the present study the effects of malnutrition and toxic compounds acting on brain development will be studied in animal models of schizophrenia.  The schedule will be the same of previous studies, measuring the effects of different doses of psychotomimetic-like compounds. Behavioural and molecular effects induced by drug administration will be studied comparing normal and neurodevelopmentally disabled rats. Early malnutrition and MAM (methyl azoxymetanol acetate) administration will be used aiming to induce neurodevelpmental disorders. Animals with these treatments will be compared to normal rats in their sensitivity to psychotomimetic drugs administration. Cognitive and anxiety tests will be used aiming to study behavioural effects of drugs, and membrane proteins will be measured in Nucleus Accumbens Septi and cortex as a molecular correlate of drug effect on behavior. The expected result is an increase of psychotomimetic drugs sensitivity in those rats in which a neurodevelopmental disorder has been induced. It has a relevant projection to addictive behaviors to drugs and schizophrenic psychoses, suggesting an important role for early biological traumatic events in these disorders, and giving additional cues for the comprehension of the physiopathology of psychiatric illness.