06/J311
Rol citoprotector de la proteína de golpe de calor Hsp70 y del factor de transcripción Nrf2 en nefropatía obstructiva neonatal.
Cytoprotective role of heat shock protein Hsp70 and of the transcription factor Nrf2 in neonatal obstructive nephropathy.
Director: GARRAMUÑO, Patricia Paula
Correo Electrónico: pvalles@fcm.uncu.edu.ar
Co-Director: MANUCHA, Walter Ariel
Integrantes: BOCANEGRA, Victoria; RINALDI TOSI, Martín; CACCIAMANI, Valeria Edith; BENARDON, María Eugenia.
Resumen Técnico: El riñón obstruido neonatal es particularmente susceptible a la generación de especies reactivas de oxígeno. En adición a la liberación de ROS por macrófagos, la deprivación de oxígeno durante la Isquemia producida por obstrucción contribuye a la generación de ROS y al subsecuente daño celular. ROS interacciona con un número de target moleculares específicos que incluyen kinasas reguladas por signos extracelulares (ERK) y MAPK; asimismo interacciona con NFkB y numerosas caspasas. Asimismo ROS interviene en el clivaje de PARP y conduce a la apoptosis. Para contrarrestar los efectos deletéreos del estrés oxidativo los organismos vivos han desarrollado numerosas estrategias de defensa. Existen evidencias de que algunas proteínas de golpe de calor (Hsps) confieren resistencia contra el stress oxidativo. Las proteínas de golpe de calor son chaperonas moleculares que participan en el adecuado plegamiento, ensamblaje y translocación de las nuevas proteínas sintetizadas. Ciertas HSP, incluyendo Hsp70 confieren protección celular mediante la modulación e inhibición del proceso de inducción a apoptosis. En adición a Hsps, ROS tambien activa la respuesta antioxidante, un mecanismo adaptativo de defensa contra el stress oxidativo el cual es regulado por el factor de transcripción Nrf2. En este importante mecanismo las células se adaptan al stress oxidativo mediante la regulación positiva a nivel transcripcional de genes citoprotectores que actúan para mantener el contenido de glutatión, siendo también responsables de la detoxificación de productos derivados del stress oxidativo e incluyen S-trans-ferasas,aldehído-deshi-drogenasas y oxidoreductasas. El regulador principal es el factor de transcripción Nrf2. El objetivo del presente proyecto es establecer la participación de la proteína de golpe de calor Hsp70 y del antioxidante Nrf2 en la inducción de apoptosis por estrés oxidativo presente en la nefropatia obstructiva neonatal. En la primera parte de este proyecto se evaluará en un modelo experimental de obstrucción unilateral renal neonatal en rata, la participación de la Hsp y la contribución del factor de transcripción antioxidante Nrf2 a la modulación del estrés oxidativo y consecuente inhibición del proceso apoptótico en intervalos valor crecientes de tiempo post obstrucción (2, 5 ,7 y 14 días). En la segunda parte se evaluará en células epiteliales humanas de túbulos proximales (HK2) si Hs70 y el y el factor de transcripción Nrf2 antioxidante, mediante la modulación de estrés oxidativo, están involucrados en la inhibición de la apoptosis en obstrucción renal.