06/J316

Estudio de mecanismos moleculares responsables de la injuria renal durante la nefropatía obstructiva neonatal.
Study of molecular mechanisms responsible for renal injury during neonatal obstructive nephropathy.

Director: MANUCHA, Walter Ariel
Correo Electrónico: wmanucha@fcm.uncu.edu.ar

Co-Director: GARRAMUÑO, Patricia Paula

Integrantes: CACCIAMANI, Valeria Edith; GONZALEZ, Susana; ABUD, María Angélica; BENARDON, María Eugenia; RINALDI TOSI, Martín.

Resumen Técnico: La enfermedad renal crónica tiene a nivel mundial una elevada incidencia, siendo la nefropatía obstructiva uno de los desórdenes renales más complejos de tratar debido al severo cuadro inflamatorio, disbalance oxidativo, apoptosis y fibrosis. Esta patología es muy frecuente en niños debido a fallas congénitas del tracto urinario especialmente a nivel de la unión ureteropélvica y es la principal causa de insuficiencia renal crónica en la infancia representando el 16% de los transplantes pediátricos. La obstrucción por ligadura del uréter así como la deformación mecánica de células renales en cultivo son dos modelos experimentales que reproducen fielmente las condiciones fisiopatogénicas de la nefropatía obstructiva y han permitido establecer que el riñón en desarrollo (neonatal) es más susceptible al daño que el riñón adulto, por lo tanto en nefrogénesis la apoptosis contribuiría muy significativamente con la atrofia tubular neonatal por obstrucción. De los factores responsables más discutidos durante la nefropatía obstructiva se encuentran entre otros la angiotensina II, el factor transformador de crecimiento beta y el óxido nítrico. Recientemente, el óxido nítrico ha emergido como un importante modulador endógeno de apoptosis y/o fibrosis en nefropatía obstructiva y con relación a esto, nuestro laboratorio demostró que la obstrucción renal crónica de ratas neonatas causaría una fuerte inducción mitocondrial apoptótica modulada por un déficit significativo del óxido nítrico asociada a una pobre expresión de Hsp70. Las proteínas de golpe de calor y en particular Hsp70, cooperan en el transporte y plegado de proteínas, previenen la agregación y favorecen re-naturalización de proteínas alteradas. Responden a múltiples mecanismos que regulan su expresión, siendo la activación del factor de transcripción de golpe de calor (Hsf1) uno de lo más importantes. No obstante los antecedentes descriptos, en la actualidad resultan insuficientes los trabajos realizados sobre eventos moleculares durante el desarrollo, mantenimiento y progresión de la injuria renal por obstrucción ureteral unilateral neonatal. Por lo tanto, el presente proyecto propone evaluar a la biodisponibilidad de óxido nítrico durante la nefropatía obstructiva neonatal modulando mecanismos de apoptosis y fibrosis asociados a la expresión de Hsf1, como uno de los factores claves de progresión de la enfermedad renal obstructiva neonatal.

Summary: Renal chronic disease has on a global scale a high incidence, being the obstructive nephropathy one of the most complex renal disorders of treating due to the severe inflammatory process, oxidative stress, apoptosis and fibrosis. This pathology is very frequent in children due to congenital flaws of the urinal tract especially at level of the ureteropelvic junction and it is the principal cause of renal chronic insufficiency in the infancy representing 16 % of total pediatric transplant. Obstruction for ureteral ligation as well as the mechanical stretch of renal cells culture are two experimental models that reproduce faithfully the pathological conditions of the obstructive nephropathy and have allowed to establish that kidneys  development (neonatal) is more capable to the damage that adult kidney, therefore in nephrogenesis the apoptosis event would contribute very significantly with the neonatal tubular atrophy during obstruction. Between responsible factors most discussed during the obstructive nephropathy there find between others the angiotensin II, transforming growth factor beta and nitric oxide. Recently, nitric oxide has emerged as an important apoptotic/fibrotic endogenous modulator in obstructive nephropathy and in relation to this, our laboratory demonstrated that renal chronic obstruction in neonatal rats would cause a strong apoptotic induction modulated by a significant decrease of nitric oxide associated with a Hsp70 very low expression. Heat shock proteins as Hsp70, they cooperate in the transport and folded of proteins, prepare the aggregation and favor re-naturalization of proteins unfolding. They answer to multiple mechanisms that regulate his expression, being heat shock transcription factor 1 (Hsf1) activation one of the most important. Nevertheless the precedents, at present there turn out to be insufficient the works realized on molecular events during development, maintenance and progression of the renal injury by neonatal unilateral ureteral obstruction. Therefore, the present project proposes to evaluate to the nitric oxide bioavailability during neonatal obstructive nephropathy modulating apoptosis and fibrosis mechanisms associated with the Hsf1 expression, like one of the key factors in neonatal renal obstructive disease progression.